诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

国产服饰品牌全球化瓶颈亟待突破 以跨境电商突围 仍面临难题待解******

　　本报记者 李豪悦

　　截至1月18日，国内四大运动服饰品牌中，除李宁外，安踏、特步、361度都相继公布了2022年四季度营收数据。而相较于2022年上半年业绩节节高升，三家企业去年四季度业绩都出现了不同程度下滑。

　　与此同时，耐克却呈现出了明显的复苏趋势。耐克2023财年第二季度(2022年9月1日至11月30日)财报显示，耐克当期整体营收增长27%，而虽然其中大中华区增幅仅为个位数，但北美销售额却同比增长了31%，此外，耐克当期在欧洲、中东与非洲地区销售额同比增长超14%，在亚太地区和拉丁美洲销售额同比增长近25%。

　　日本品牌优衣库业绩表现也与耐克相似。优衣库2023财年第一季度(2022年9月1日至11月30日)财报，优衣库母公司整体营收提升14.2%。其中，日本和大中华地区营收下滑，但是东南亚、北美、欧洲地区均创下历年来最佳业绩。

　　“耐克和优衣库的例子充分说明，鸡蛋不能放在一个篮子里。全球化企业的抗风险能力更强，可以通过不同地域的收入来平衡整体营收。”鞋服行业独立分析师程伟雄向《证券日报》记者表示，“因此，中国服饰品牌出海非常必要。”

　　中国运动服饰品牌早在20年前就曾主动布局海外市场。2000年起，李宁陆续进军美国、西班牙、波兰、希腊、法国等市场；2005年，安踏设立新加坡代表处，由此业务向东南亚地区延伸……事实上，中国服饰品牌出海一直在路上，只是至今仍有不少瓶颈亟待突破。

　　以全球化对抗风险

　　定居迪拜的彭女士向《证券日报》记者介绍，2022年世界杯期间，她从迪拜前往卡塔尔，发现无论是迪拜还是卡塔尔都有中国运动服饰品牌。“在卡塔尔的一家安踏店里，我和朋友看中了一款运动内衣。按汇率换算，最终售价在400元人民币左右，天猫官方旗舰店的同款内衣价格在200元人民币左右。安踏在卡塔尔的售价比国内要高许多。”

　　但这种现象在海外并不常见。在新加坡工作的胡女士向《证券日报》记者表示，中国品牌黛安芬和Urban Revivo在新加坡实体店销售的商品价格和国内差别不大。

　　一位不愿具名的证券分析师向《证券日报》记者表示，国内服饰品牌出海开设实体店，很少会刻意将价格对标高端。“如果部分地区价格比国内价格超出太多，可能是受到当地房租、成本和人力价格偏高的影响。”

　　不过，仅仅是在海外开店，并不是真正意义上的出海，更谈不上全球化。根据李宁2022年中期财报显示，公司国际市场收入占比只有1.5%。而安踏则未在2022年中期财报中披露海外市场收入。

　　除了安踏和李宁，特步及361度2022年中期财报也显示，两家公司的收入主要来自国内市场。同花顺数据显示，A股38家纺织服装公司，2021年50%的企业无海外营业收入，剩余的19家公司中，17家营收以国内为主，仅中胤时尚和盛泰集团两家企业海外营收高于国内营收。

　　反观耐克，其美国本土市场贡献的收入不到50%。耐克2023财年中报显示，在公司当期营收260亿美元中，品牌大本营北美地区贡献营收113亿美元，此外近60%的收入则由海外市场贡献，分别为欧洲、中东、非洲地区收入68亿美元；大中华地区收入34亿美元；亚太和拉美地区收入31美元。

　　另一运动服饰巨头阿迪达斯的业绩虽已在2022年被安踏赶超，但阿迪达斯收入来源却比安踏更加多元。阿迪达斯2022年中报显示，其总收入109亿欧元，但包括德国大本营在内的欧洲市场与中东和非洲地区合计收入40亿欧元，占比同样低于50%，其余收入则由北美、大中华区与拉丁美洲等区域贡献。

　　瑞银大中华消费品行业主管彭燕燕对《证券日报》记者表示，中国运动服饰品牌出海要解决两个难题：一是价值认同；二是突破传统渠道商对当地市场的控制。“出海，对企业而言是选择一个文化价值认同的市场。因此，很多中国品牌第一站是东南亚，文化价值层面更易获得认同。”

　　“以同为亚洲品牌的优衣库为例。虽然其门店遍布全球，但优衣库实体店进军欧美市场也花费了十余年的时间，很大程度上是因为文化认知上的不同。当然，如果品牌有很强烈的特性，有时候也容易吸引一部分忠实用户。例如日本的无印良品，主打环保天然，进入欧美时就明显比早期的优衣库更有优势。”上述不愿具名的分析师表示。

　　相比之下，中国也有部分小众服饰受到了海外用户欣赏。“国外甚至有专门面向非中国地区用户的汉服电商平台。”一位汉服品牌负责人向《证券日报》记者表示，“海外已陆续出现汉服展，展会上经常有海外客户订制汉服，并表达对汉服的喜爱。”

　　“我们曾经给一些海外用户定制过旗袍，他们一般会在重要场合使用。”杭州一家旗袍品牌主理人向《证券日报》记者表示。

　　程伟雄认为，国内大众化的服饰品牌出海难，是因为中国服饰品牌发展时间尚短，而海外客户对中国品牌的认知需要时间。此外，品牌认知本质上是文化认知，所以品牌出海也要考虑打造自己品牌的护城河。

　　跨境电商成“奇兵”

　　相比安踏、李宁等中国一线服饰品牌在海外的艰难开拓，部分中小服饰企业却借助电商渠道成功出海。

　　在美国定居的杨女士向《证券日报》记者表示，她很少在美国线下看到中国服饰品牌的实体店，反倒是亚马逊、速卖通等跨境电商上有很多中国的中小品牌。

　　值得一提的是，如今线上平台消费正在回暖，这一趋势在海外尤其明显。根据荷兰支付平台Adyen联合毕马威发布的《2022年海外零售消费白皮书》，2022年，受疫情等因素影响，全球通过APP进行网购的消费者增加了43%。

　　中国服饰也搭上了跨境电商的“快车”。跨境电商平台速卖通提供的数据显示，2022年上半年国内电商女装品牌销量前五名中，已有3家入驻速卖通，其中包括“618”销量第一的Urban Revivo和第五名的伊芙丽。

　　依托跨境电商实现出海和发展的国内服装品牌也正积极拥抱资本市场。2022年，跨境鞋服品牌子不语向港交所递交招股书。招股书显示，子不语主要通过亚马逊、Wish等第三方电商平台向欧美等海外市场销售服饰、鞋类等产品。

　　为什么跨境电商似乎更容易帮助服装品牌出海？受访业内人士普遍认为，实体店在进入欧美地区时，除了文化障碍，渠道方面也会受到当地经营多年的渠道商的阻碍，很难被主流市场接受。而电商平台很熟悉当地情况，能够帮企业省去分析和摸索的时间。

　　速卖通大服饰行业负责人吴双向《证券日报》记者表示，中国许多服饰品牌懂制造，但不懂海外消费者，这是国内服饰品牌出海的最大难点；此外，服装是一个快速消费，此前外贸服装发货周期长达30天到60天；而退换货也是一大难点，如果消费者要退换商品，运费可能比商品成本还高。

　　“但这些出海难题，跨境电商可以解决。跨境电商能帮品牌做的是通过数据反馈，将商家推给不同国家海外消费者，省去企业对数据分析筛选的时间。其次，海外多地建仓，缩短了配送时间，解决售后退换货的难题。品牌能够更专注于自己产品的设计研发，以增加效率。”吴双表示。

　　正因如此，渠道领域甚至出现了估值超1000亿美元的企业——希音。不过，据了解，希音平台的服饰仍然主打低廉的价格。

　　“从仓储配送到服装的大数据测算与上新，希音都使用了中国成熟的服装供应链。事实上，我们有不输发达国家的服装加工技术，工艺上也逐渐能与大牌一较高下。但中国要成为服装品牌强国，仅有这些还不够。”程伟雄表示。(证券日报)